גידים ממלאים תפקידים שונים בגוף האדם, והמבנה שלהם מבטיח מאפיינים ביומכניים ייחודיים. פציעות בגיד הקשורות בעומסי יתר בפעילות ספורט, כושר ופנאי הן תופעה די שכיחה. פציעות בגיד עלולות להחלים רק באופן חלקי, ולעיתים הן מלוות בכאבים כרוניים ושינויים ניווניים המתרחשים בתוך הגיד. באופן מסורתי, מונחים רבים שימשו לתיאור הבעיות, כולל דלקת בגיד (tendinitis, tendinosis), ודלקת במעטפת הגיד (paratenonitis). עם זאת, מחקרים היסטופתולוגיים אחרונים מצאו כי השיבושים הללו הם תוצאה של תגובת ריפוי כושלת, אשר עלולה להביא לשינויים ניוונים בגיד. תגובת הריפוי הכושלת כוללת שלושה שלבים שונים ומתמשכים (טנדינופתיה תגובתית, שיבושים בריפוי הגיד, וטנדינופתיה ניוונית). עם זאת, לא נמצאה עדות לתגובה דלקתית בשלושת השלבים. המונח טנדינופתיה הוצע בשנת 1998 כדי לתאר את הפתולוגיה הזו בגיד.

התפתחות של טנדינופתיה בגיד מצביעה על יכולת התחדשות (regeneration) מוגבלת שעשויה להיגרם בגלל קצב תחלופה איטי של רקמה זו.

מעט ידוע על שיעור מחזור הרקמה של גיד (tissue turnover), אם כי בהתבסס על שיטות תארוך של חומצות אמינו בסוסים, הוצע כי זמן מחצית החיים של חלבון הקולגן בגיד מתקרב ל 200 שנים. בניגוד בולט לכך, קביעה עקיפה של מחזור קולגן ברקמת גיד אדם באמצעות דגימת פפטידים פרו-קולגניים שנלקחו מרקמת חיבור שעוטפת את הגיד (peritendon) במיקרודיאליזה עולה כי סינתזה של קולגן מתרחשת בגיד בשיעור גבוה יחסית. יתר על כן, נתוני ביופסיה שהתקבלו מחומצות אמינו מסומנות-איזוטופ ששולבו בגיד אדם הצביעו על שיעורי סינתזת קולגן התואמים ל 1%/יום (שווה ערך לזמן מחצית חיים של כחודשיים), קרובים לאלה של שריר שלד. בנוסף, נראה שטעינה מכנית מגדילה את סינתזת הקולגן, ונמצא שאימון גופני גורם להיפרטרופיה של גידי אדם. ממצאים אלה מצביעים על כך שגידים מסוגלים לחוש עומס מכני (mechanosensitive) ומגיבים לטעינה באמצעות סינתזה של חלבון קולגן.

בניגוד לכך, נתונים מליבה של רקמת גיד אנושית אשר לא הציגו כל גירוי להתבטאות mRNA של קולגן כתוצאה מטעינה מכנית, וכן יכולת התחדשות ירודה של גיד אדם באופן כללי, מאתגרים את התפיסה של מחזור התחדשות גבוה ברקמה זו.

כדי לענות על השאלה הבסיסית של כמה מהר מוחלפת רקמת גיד באדם, קטיה היינמאייר ועמיתיה מאוניברסיטת קופנהגן, דנמרק, בדקו ב2013 את מחזור החיים של גיד אכילס באמצעות שימוש בשיטת תארוך פחמן 14 (14C bomb pulse method).

Thorpe2012-1-Tendon Structure

איור 1. המבנה ההיררכי של גיד (Credit: Thorpe et al., 2012)

 

העדר התחדשות רקמות בגיד אכילס מתגלה על ידי תארוך פחמן 14

כמות פחמן 14 באטמוספירה הייתה קבועה יחסית עד שנת 1955, כאשר ניסויים בפצצות גרעיניות שנערכו מעל הקרקע גרמו לה לעלות באופן דרמטי לכפליים מהרמה הטבעית. עם החתימה על אמנה האוסרת על ניסויים גרעיניים ב1963, החלו רמות פחמן 14 באטמוספירה לרדת באופן אקספוננציאלי.

פחמן 14 באטמוספירה שנוצר בדרך כלל רק על ידי קרינה קוסמית, מגיב לחמצן ויוצר פחמן דו חמצני (14CO2). פחמן דו חמצני 14 זה משולב בצמחים במהלך הפוטוסינתזה ועובר ישירות לבני אדם דרך מזונות צמחיים, ובעקיפין באמצעות מזון בשרי מבעלי חיים, בכמויות המקבילות בקרוב לריכוז האטמוספרי. רוב הרקמות של אורגניזמים חיים מוחלפות בהדרגה במשך שבועות או חודשים ולכן הן מכילות פחמן 14 במקביל לרמה הנוכחית באטמוספירה. עם זאת, רקמות עם מחזור איטי או איטי מאוד מכילות רמות של פחמן 14 הדומות לרמות שהיו באטמוספירה בזמן היווצרות הרקמות. לכן, על ידי מדידת כמות פחמן 14 ברקמה של אנשים שחיו במהלך שיא שנות הניסויים הגרעיניים ואחריהן, ניתן יהיה להעריך במדויק את שיעור התחלופה של רקמה מסוימת או מרכיב רקמה. לפי שעה, אין הסכמה לגבי שיעור התחלופה של רקמת גיד באדם, אך כמה ממצאים מצביעים על כך שמחזור הרקמה עשוי להיות איטי יחסית. בצורה דומה, המחקר הנוכחי למד את מידת ההתחדשות של רקמת גיד אכילס במהלך החיים ביחס לשריר שלד באמצעות תארוך פחמן 14.

הבדיקות נערכו בדגימות שלאחר המוות של ליבת גידי אכילס, ובדגימות של שריר המתניים הגדול (psoas major). הדגימות נאספו בשנת 2000, שנות הלידה של התורמים נעו בין 1945 ל-1983.

תוצאות המחקר הראו כי ריכוזי פחמן 14 שנמדדו בגידים מתורמים שנולדו במהלך שיא שנות הניסויים בגרעין ואחריהן חרגו בבירור מהרמה האטמוספירית בזמן הדגימה. למעשה, עבור רוב הדגימות, רמות פחמן 14 תאמו לרמות האטמוספירה שנמדדה כמה עשורים לפני הדגימה, והראו כי רקמות הליבה של גיד אכילס בבני אדם כמעט שאינן פעילות במהלך החיים הבוגרים. בניגוד בולט לרקמת הגיד, דגימות שרירי השלד לא שמרו למעשה על זיכרון שנות הניסויים בגרעין, משום שהן הכילו רמות של פחמן 14 מקבילות לרמות האטמוספריות שנמדדו זמן קצר לפני המוות. לפיכך, נתונים אלה מעידים על כך ששריר השלד מוחלף ברציפות (איור 2).

Heinemeier2013-1- - Copy

איור 2. רמות מדידה של פחמן 14 מוצגות ביחס לשנת הלידה עבור דגימות של גידי אכילס באדם (ריבועים כחולים) ושרירי שלד (עיגולים אדומים).

החוקרים מצאו הבדלים גדולים יחסית בכמות פחמן 14בין פרטים מאותה שנת לידה. בנוסף, הם טוענים כי ניתן להסביר את השיעורים הגבוהים של סינתזת קולגן בגיד, שנאמדו במחקרים קודמים באמצעות איזוטופים יציבים, על ידי כך שכל סינתזה חדשה של חלבון מזוהה כאשר מודדים איזוטופים יציבים ששולבו ברקמות. לכן, ייצור פוטנציאלי גדול של עודף חלבון המפורק במהירות יחסית ולא משתלב במבני רקמה קבועים יותר (כלומר, סיבי קולגן), יתרום לשיעור סינתזת החלבון שנמדד. לפיכך, שיעורי סינתזת קולגן בגיד ממחקרים קודמים עשויים לתת רושם מוטעה של תחלופת רקמות גבוהה. בהקשר זה, לשיטת תארוך פחמן 14 יש יתרון ברור כי היא מאפשרת לקבוע תחלופת רקמות בפועל לאורך פרק זמן ממושך.

הסבר אפשרי נוסף לפחות עבור חלק מהשונות בהערכת מחזור הגיד עשוי להיות ההטרוגניות במחזור רקמות הגיד שקיימת בין האזורים החיצוניים והפנימיים של הגיד (איור 1). ייתכן שליבת הגיד שנמדדה במחקר הנוכחי, עשויה להיות בעלת מחזור נמוך יותר מאשר החלק החיצוני של הגיד שנכלל בדגימות שנבדקו במחקרים הקודמים של איזוטופים יציבים. בנוסף, רמה גבוהה יותר של הסתגלות ברקמות ההקפיות של הגיד תואמת תצפיות שנעשו במחקרי מיקרודיאליזה. כאן סמנים לסינתזה קולגן ברקמת מעטפת הגיד (גחונית לגיד אכילס) עלו בתגובה לטעינה/אימון.

לפיכך, נתונים מאיזוטופים יציבים ומחקרי מיקרודיאליזה מצביעים על כך שרקמת גיד אדם היא יחסית אדפטיבית, לפחות באזור ההקפי. תמיכה נוספת להסתגלות מסוימת של הגיד היא העובדה כי אימון לטווח ארוך יכול לגרום להיפרטרופיה בגיד. תצפיות אלו, בשילוב עם הממצאים הנוכחיים של מחזור ליבה זניח בגיד, עשויים להצביע על כך שמידה רבה של הסתגלות מתרחשת באזור החיצוני של הגיד.

למרות השונות הגדולה יחסית בין פרטים, ניכר כי דגימות רקמת הגיד אכילס שמרו על רמות של פחמן 14 המקבילות לרמות האטמוספריות מספר עשורים לפני הדגימה. בהתבסס על תצפית זו, החוקרים הסיקו כי התחדשות ליבת הגיד אצל אדם בוגר היא מוגבלת ביותר. מחזור רקמות זניח זה עשוי להסביר את יכולת ההחלמה הנמוכה יחסית של רקמת גיד.

 

מחקר 2018: תארוך פחמן 14 בגיד אכילס מראה כי שנים של מחזור קולגן גבוה באופן חריג מקדים טנדינופתיה 

לאחרונה התפרסם תקציר של מחקר חדש באותו נושא מאת קטיה היינמאייר ועמיתיה הדנים. הם השתמשו שוב בשיטת תארוך פחמן 14, אך הפעם למדידת שיעורי התחלופה של קולגן לאורך החיים בגידי אכילס עם טנדינופתיה (25 נבדקים ילידי 1937-72) לעומת גידי אכילס בריאים (10 נבדקים ילידי 1929-66).

כצפוי, קולגן הגיד הבריא לא הוחלף במהלך הבגרות, אך בגיד הטנדינופתי התרחש חידוש משמעותי. דיגום של נתוני פחמן 14הציע כי מחצית כמות הקולגן במטריצת ​​הגידים עברה מחזור איטי ומתמשך על פני שנים רבות לפני הצגת התסמינים.

אם כן, מן הממצאים עולה שבגידי אכילס בריאים, לא מתרחשת התחדשות משמעותית במטריצת חלבון הקולגן בגיד במהלך החיים הבוגרים, אך טדינופתיה עלולה להוביל למחזור מוגבר. החוקרים סבורים כי ממצא זה מאפשר תפיסה חדשה בהתפתחות של טנדינופתיה בגיד, משום שהוא מעיד על כך שהתסמינים מייצגים שלב מאוחר של תהליך מחלה ממושך מאוד, או תחלופת קולגן גבוהה באופן חריג אשר עלולים להוות גורם סיכון להפרעות בגיד ולא תוצאה של מחלה.

 

תמונות: dreamstime

מקורות:

Achilles Tendinopathy: Current Concepts about the Basic Science and Clinical Treatments. Hong-Yun Li and Ying-Hui Hua, 2016

Lack of tissue renewal in human adult Achilles tendon is revealed by nuclear bomb 14C. Katja Maria Heinemeier, Peter Schjerling, Jan Heinemeier, Stig Peter Magnusson, and Michael Kjaer, 2013

Carbon-14 Bomb Pulse Dating Shows that Tendinopathy is Preceded by Years of Abnormally High Collagen Turnover. Heinemeier KM, Schjerling P, Øhlenschlæger TF, Eismark C, Olsen J, Kjær M., 2018