הקדמה

בדף הפרסום האינטרנטי של שרותי הבריאות של קופת החולים ה’כללית’ נכתב כי המשמעות המילולית של פיברומיאלגיה היא כאב ברקמת החיבור ובשרירים. מוגדרת כתסמונת, ושמה בעברית, “דאבת השרירים”.

המדובר בכאב כרוני מפושט וברגישות עזה על פני מקומות רבים בגוף בצירוף עייפות אשר פוגעים קשות ברמת התפקוד המקצועי, החברתי והמשפחתי של הלוקים בתסמונת זו.

בפיברומיאלגיה מטפלים בדרך כלל ראומטולוגים, אף שבניגוד למחלות ראומטולוגיות אחרות, אין בתסמונת עדות לדלקת. רופאים למחלות פנימיות ורופאי משפחה יכולים גם כן לאבחן אותה.

הגורמים לפיברומיאלגיה אינם ברורים, אך נראה שרקע גנטי, אירועים טראומתיים שונים – כגון, חבלות פיזיות, טראומות ולחץ נפשי – עלולים להביא להתפרצותה. נמצא גם קשר בין זיהומים שונים – ובהם זיהומים ויראליים קשים – לבין התפרצות התופעה.

השכיחות הסטטיסטית של פיברומיאלגיה בקרב האוכלוסיה, על פי אותו פרסום, היא בין 2% ל־8% מהאוכלוסייה. שיעור הנשים הסובלות מהתסמונת גדול פי 7 עד פי 9 משיעור הגברים. המחלה מאובחנת בדרך כלל בין גיל 20 לגיל 50, אך עשויה לתקוף גם ילדים. הנתון המדהים ביותר הוא שהתסמונת אינה מאובחנת אצל 75% מהאנשים שסובלים ממנה.

כיום, מסבירים פרסומי קופת החולים ‘מכבי’ כמו גם ה’כללית’, אין בדיקת מעבדה ספציפית שבאמצעותה ניתן לאבחן פיברומיאלגיה. יתר כל כן, בדיקות הדמיה (רנטגן, MRI ,CT) לא יכולות לסייע באבחון התסמונת, ואין טיפול שמרפא אותה. עם זאת, מאחר שממצאי הבדיקות שאליהן נשלח המטופל הם בדרך כלל תקינים, קיימת לעתים תפיסה שגויה בחברה ואף במשפחת המטופל, לפיה המטופלים אינם סובלים “באמת”, באופן שמקשה עליהם עוד יותר ואינו מאפשר להם לקבל את התמיכה לה הם כל כך זקוקים.

לפיכך, הטיפול המקובל בפיברומיאלגיה הוא רב תחומי – תרופתי ולא-תרופתי – שנועד בעיקר להקל על התסמינים ולשפר את איכות החיים באופן שיאפשר למטופלים לחזור למסלול החיים השגרתי לצד התסמונת. האתגר של לא מעט מטופלים הוא לקבל את הטיפול היעיל ביותר עבורם, ללמוד לחיות עם התסמונת, ולהגיע למצב שבו הם מסוגלים לשוב לתפקד ולשלוט בחייהם תוך הפחתה בתסמינים, בכאב ובסבל.

*************************

החלק הבא הוא תרגום של מאמר מאת ד”ר ג’ון קווינטנר, ראומטולוג ורופא כאב המתגורר באוסטרליה. בשנים האחרונות מנהל ד”ר קווינטנר את הבלוג ,THE FIBROMYALGIA PERPLEX ובו הוא מייחד מאמצים של חקירה אקדמית להבנת תופעת הפיברומיאלגיה.

אני מקווה שהדברים יעזרו לשפוך קצת יותר אור על בעיה כאובה וסבוכה זו עם נקודת מבט חיובית לפוטנציאל אבחוני וטיפולי מוצלח בעתיד הנראה לעין.

*************************

פיברומיאלגיה ודלקת עצבית: האם השתיים ייפגשו אי פעם?

מאת: ד”ר ג’ון קווינטנר, יולי 2019

FIBROMYALGIA AND NEUROINFLAMMATION: SHALL THE TWAIN EVER MEET

John Quintner, July 2019

מהי פיברומיאלגיה?

פיברומיאלגיה הוא השם שניתן כיום לאשכול של תסמיני מצוקה אשר נוכחים בדרך כלל בקרב האוכלוסיה הכללית.

ניתן לחשוב על אשכול ביחס לשמי הלילה שבהם ציירו אבותינו הקדמונים קוים מלאכותיים סביב קבוצות כוכבים ונתנו להן שמות (למשל, העגלה הגדולה והקטנה). למעשה, ידוע לנו כבר מזמן כי הכוכבים בקבוצת כוכבים עשויים להיות במרחק שנות אור זה מזה.

ברפואה, עשינו אותו הדבר לקבוצה של תסמינים שלא בהכרח מקיימים מערכות יחסים מוכרות זה עם זה. פיברומיאלגיה הוא השם שנתנו לאשכול המסוים הזה, אשר מדויק יותר להמשיג אותו כרצף של תסמינים עליו ניתן להשפיע על ידי לחץ פיזי ופסיכולוגי ולא כאבחנה בדידה. כדי לסבך את הדברים עוד יותר, נטען כי “אבחנה של פיברומיאלגיה תקפה גם ללא קשר לאבחנות אחרות (שכרוכות בכאב?)”.

התסמינים המרכיבים את האשכול עשויים לכלול: כאב מפושט ורגישות; עייפות; הפרעות בשינה; מצב רוח ירוד; בעיות בזיכרון ותהליכי חשיבה.

הדמיון בין אשכול התסמינים לבין התנהגות מחלה אצל בעלי חיים הוא בולט למדי, לכן הוצע כי מטופלים עם פיברומיאלגיה מפגינים התנהגות של מחלה ממושכת, ללא קשר לגורם.

“ריגוש מרכזי של נוסיספציה” (נוסיספציה היא תחושת נזק ברקמות הגוף) (“Central sensitization of nociception”) ו“דלקת עצבית” (“Neuroinflammation”) הם שני תהליכים נוירופיזיולוגיים אשר נדונו בהרחבה ביחס לפתופיזיולוגיה של מערכת העצבים המרכזית במטופלים שאובחנו עם פיברומיאלגיה.

ריגוש מרכזי של נוסיספציה

ריגוש מרכזי מתייחס לשינוי נוירופיזיולוגי שהודגם בחוט השדרה של בעלי חיים בניסוי בעקבות נזק לרקמות. עצבים המנטרים את אזור הנזק ברקמות הופכים רגישים על ידי ציטוקינים (חלבוני תקשורת בין תאים), המשתחררים בקרבת מקום ומגרים אותם עצבים אשר עלולים לירות בקלות רבה יותר כתוצאה מכך, וליצור פרצי דחפים מתאי העצב שלהם בקרן הגבית של חוט השדרה. דחפים אלה עולים במעלה חוט השדרה אל המוח ויכולים לגרום לחוויה החושית שאנו מכנים “כאב”.

Pain Pathway 2

תמונה 1. “מסלול הכאב”

בנוסף, עצבים שבדרך כלל מגיבים למגע קל יכולים גם לעורר אותם תאים בחוט השדרה לייצר תחושת כאב בתגובה לגירוי לא מזיק לרקמות (תופעה הנקראת אלודיניה allodynia). תגובה זו מתפשטת ומערבת את הרקמות המקיפות את האזור שניזוק. לפיכך, רקמה לא דלקתית סביב האזור הפגוע יכולה אף היא להפוך רגישה, וכתוצאה מכך להגיב חזק יותר לגירוי לא מזיק.

ריגוש מרכזי של נוסיספציה מניח את האפשרות שמעגל מערכת העצבים המרכזית המרוגשת מסוגל לשנות, לעוות או להגביר את האותות שהוא מקבל מרקמות שניזוקו.

על אף שיש כמה רמזים קליניים לגבי האם מערכת העצבים המרכזית של בעל חיים עשויה להפוך מרוגשת, לא ניתן למדוד באופן אובייקטיבי את התהליך בבעלי חיים שלמים (כולל בני אדם).

אלודיניה היא ממצא קליני חשוב התומך בנוכחות של ריגוש מרכזי של נוסיספציה, כמו גם כאשר כאב הופך מפושט, ורקמות המקיפות שטח של נזק ידוע הופכות רגישות יתר על המידה (תופעה הנקראת “היפראלגזיה” hyperalgesia).

לסיכום, הרמזים הקליניים כוללים:

  • תגובה מוגברת (כולל כאב) לגירוי לא מזיק לעור באזור תלונת הכאב, המיושם באופן סטטי (כגון סיכה קהה) או באופן דינמי (כגון, באמצעות מברשת).
  • כאב בתגובה לתנועה פסיבית לא מכאיבה של החלק הרלוונטי של הגוף.
  • כאב בתגובה ללחץ עמוק באזור הכאב.
  • החמרת הכאב לאחר בדיקה קלינית של אזור הכאב.

בדיקה פסיכו-פיזית היא דרך אובייקטיבית יותר להעריך רגישות עורית. בדיקה חושית כמותית היא שיטה אובייקטיבית למחצה ששימשה להערכת התפקוד החושי במטופלים עם פיברומיאלגיה. החוקרים מריה מיהיילובה ושותפיה (Mihailova,2015) דיווחו על מתאמים שליליים משמעותיים באופן סטטיסטי בין סף התפיסה לגירוי חם וקר ובין סף התפיסה לגירוי כאב חם וקר, אשר עשויים לשקף ריגוש מרכזי או “מערכת פגומה של עיכוב כאב”.

דלקת עצבית

קשה להגדיר דלקת עצבית במדויק אבל באופן כללי היא מתייחסת לתגובה מסוימת שהודגמה באמצעות דימות במערכת העצבים המרכזית (המוח ו/או חוט השדרה).

כפי שקורה ברקמות במקומות אחרים בגוף, התהליך של דלקת עצבית מאופיין בשחרור של מולקולות קטנות הנקראות ציטוקינים מתאי גלייה (מיקרוגלייה ואסטרוציטים), מתאים שנמצאים בדפנות כלי הדם של המוח (תאי אנדותל), וכן מתאי מערכת החיסון שחיים מחוץ למערכת העצבים המרכזית.

ציטוקינים יכולים להיחשב אותות המשמשים לתקשורת בין תאים בתוך מערכת העצבים, ובין תאים אלה ותאים אחרים בגוף.

חשוב לדעת כי יש דרגות של דלקת עצבית, כמה מהן מועילות ואחרות שעלולות לגרום נזק.

  • השפעות מועילות של דלקת עצבית

דלקת עצבית חשובה ביותר בהתפתחות המוקדמת של המוח, בזיכרון ובלמידה, ב”גיזום” “pruning” של סינפסות מיותרות (קשרים לא רצויים בין תאי עצב), וסילוק מוצרי פסולת במחזור תאי המוח.

תאי הגלייה (גלייה – “דבק”) מופעלים לזמן קצר בכל פעם שמתרחש זיהום או פגיעה גופנית, והפעלה זו מביאה לתגובות פיזיולוגיות והתנהגותיות חיוניות להחלמה. באופן כולל, תגובות אלה ידועות בשם “התנהגות מחלה בתיווך ציטוקינים”. תפיסה סובייקטיבית של לחצים פסיכולוגיים מסוגלת גם להפעיל את תאי הגלייה, ולגרום לתגובות זהות.

התכונות של התנהגות מחלה (או תגובת מחלה) בבעלי חיים (כולל בני אדם) כוללים חום, אובדן תיאבון, חוסר מנוחה, עייפות, ירידה בפעילות, והפחתת האינטראקציה החברתית. תופעות אחרות הן הפרעות בשינה, הפרעות במצב הרוח והזיכרון, ורגישות מוגברת לגירויים לא מזיקים ברקמות (למשל, למגע קל). אצל בני אדם יתכנו גם דיווחים על כאב מפושט ורגישות מוגברת ברקמות עמוקות.

חשוב לציין כי, התגובות הללו נמצאות בכל רחבי ממלכת החי והשתמרו במהלך האבולוציה.

כאשר התנהגות (או תגובה ל-) מחלה נשלטת ומווסתת כראוי, היא יכולה להתפרש כמועילה בכך שהיא מתעלת את משאבי הגוף כדי להילחם בזיהום או לפחות להגביל את הפגיעה ברקמות, ולאחר מכן לקדם את התיקון שלהן. משך ההפעלה של תאי גלייה והחשיפה של תאי עצב לציטוקינים הוא בדרך כלל קצר מועד והתגובה נפתרת לחלוטין.

  • השפעות מזיקות של דלקת עצבית

כאשר דלקת עצבית אינה מבוקרת, היא עלולה להזיק. הוכח כי היא מתרחשת במגוון עצום של מצבים, כולל: זיהומים של מערכת העצבים המרכזית, דיכאון קליני, שבץ, פגיעה מוחית טראומטית, פגיעה בחוט השדרה, מחלות אוטואימוניות, לאחר הליכים כירורגיים גדולים, אוטיזם, ובפתולוגיות עצביות כגון, טרשת נפוצה ומחלת אלצהיימר. הנזק לתאי עצב במצבים אלה עלול להיגרם ישירות על ידי ציטוקינים ומוצרים שונים אחרים המופרשים מתאי גלייה.

DiSabato2016-1-

תמונה 2. השפעות מועילות ומזיקות של דלקת עצבית (Credit: DiSabato et al.,2016)

  • כיצד בודקים את הנוכחות של דלקת עצבית?

ראיות לדלקת עצבית ניתן לדמות בעקיפין באמצעות טכניקת סריקה המכונה טומוגרפיה של פליטת פוזיטרונים (PET-CT), באמצעות השימוש בנותב רדיואקטיבי אשר נקשר לחלבון TSPO שזוהה בתוך תאים, שם הוא ממוקם על הממברנה של מבנים מיוחדים הידועים בשם, מיטוכונדריה. מבנים זעירים אלה ממלאים תפקיד מרכזי בייצור של אנרגיית תא ומהוים מעין “סוללות” המפעילות תפקודי תא שונים.

חלבון TSPO נמצא תמיד בריכוז נמוך במוח בריא, אך תאי גלייה ואסטרוציטים מייצרים כמויות מוגברות שלו בעקבות פגיעה מוחית, במצבים נוירודגנרטיביים כגון, טרשת נפוצה וזיהום, לכן הוא משמש סמן ביולוגי (ביומרקר) עבור פגיעה מוחית וזיהום.

ריגוש מרכזי ופיברומיאלגיה

קריטריוני הסיווג האחרונים עבור פיברומיאלגיה (מדד הכאב המפושט וסולם חומרת התסמינים) אינם כוללים ממצאי בדיקה קלינית שיכולים להזהיר את הרופא באשר לאפשרות של ריגוש מרכזי.

עם זאת, הנוירוביולוג המוביל, קליפורד וולף (Clifford Woolfe,2011) סבור: “באופן כולל, נראה שהנתונים תומכים בתפקיד מרכזי שממלא ריגוש מרכזי בייצור התסמינים של פיברומיאלגיה, וההצלחה של טיפולים תרופתיים הפועלים על מערכת העצבים המרכזית, כגון פְרֶגַאבּאַלין (pregabalin) או  דולוקסטין/סימבלטה (duloxetine) בטיפול במצבים אלו, עשוי לשקף ירידה בריגוש המרכזי במטופלים אלו”. הוא גם הכיר בצורך ב”מערכת ברורה של קריטריונים אבחנתיים וסמנים ביולוגיים לתופעה”.

פטרה שווינהרדט ושותפיה במאמר מ2008, השמיעו צליל אזהרה בפני אלה שקידמו את הרעיון כי פיברומיאלגיה היא הפרעה ראשונית של המוח. הם הציעו ששינויי הדימות שנמצאו במוחם של מטופלים אלו יכולים להיות “מונעים על ידי שינויים פיזיולוגיים מחוץ למוח” (Schweinhardt,2008).

מה הם, אם בכלל, היחסים בין פיברומיאלגיה, ריגוש מרכזי של נוסיספציה ודלקת עצבית?

כדי לענות כראוי על שאלה זו במיזם מחקרי, יהיה צורך לוודא שכל הנבדקים שתויגו עם פיברומיאלגיה נבחרו על בסיס של הצגת תופעות קליניות המיוחסות לריגוש מרכזי של נוסיספציה.

המחקר של דניאל אלברכט ושותפיו (Albrecht,2019) לא סיווג את הנבדקים על סמך ראיות קליניות של ריגוש מרכזי. החוקרים הניחו שהתסמינים הקליניים יהיו נוכחים בכל הנבדקים. הם השתמשו בשיטת המחקר שתוארה לעיל וסיפקו את הראיות הראשונות באדם חי התומכות בתפקיד האפשרי שממלאת הפעלת תאי גלייה (ודלקת עצבית) בפתופיזיולוגיה של פיברומיאלגיה.

הם בחרו 20 נבדקים מבית החולים הכללי של מסצ’וסטס בבוסטון, ארה”ב, ו-11 נבדקים ממכון קרולינסקה בשבדיה. כולם עמדו בקריטריונים משנת 2011 עבור פיברומיאלגיה. מטופלים עם מצבי כאב אחרים לא נכללו במחקר.

עם זאת, על פי נתונים משלימים שפורסמו, נבדקים מבית החולים הכללי של מסצ’וסטס הוצאו מהמחקר אם בנוסף לכאב הכרוני הם סבלו מבעיה רפואית גדולה אחרת ללא השפעה על מערכת העצבים המרכזית, ואילו נבדקים ממכון קרולינסקה הוצאו מהמחקר אם סבלו מבעיה דלקתית כרונית, מחלה אוטואימונית או כל מחלה אחרת שהצריכה טיפול למעט פיברומיאלגיה.

למעשה, רוב הנבדקים שנבחרו להשתתף במחקר דיווחו על חוויה של “כאב כרוני בגב התחתון”. לכן אין זה סביר כי 20 הנבדקים היוו קבוצה הומוגנית מבחינה קלינית. זוהי חולשה מתודולוגית משמעותית של מחקר שנערך בצורה מצוינת. עם זאת, המשמעות היא כי הקשר הפתופיזיולוגי בין פיברומיאלגיה, ריגוש מרכזי של נוסיספציה,  ודלקת עצבית עדיין לא בוסס.

החולשה האחרת במחקר היא החפיפה לכאורה בין שתי ישויות הניתנות לאבחון קליני – כאב כרוני בגב התחתון ופיברומיאלגיה. כיצד ניתן לצפות מרופא לצייר קו גבול ביניהם, בהתחשב בכך שאשכול תסמינים זהה יכול להתקיים בשני המצבים?

לאן מתקדמים מכאן?

אלברכט ושותפיו סבורים כי ההתפשטות הגדולה יותר של דלקת עצבית בקליפת המוח של מטופלים עם פיברומיאלגיה בהשוואה למטופלים עם כאב כרוני בגב התחתון עשויה לשקף את ההבדלים במצגת הקלינית של שתי קבוצות המטופלים הללו, שכן, על פי ההגדרה, הקבוצה הראשונה דיווחה על כאב מפושט יותר, וכן שכיחות גדולה יותר של בעיות קוגניטיביות ותחלואה נלווית רגשית.

הם משערים כי הדפוסים השונים שהתקבלו באותות ה-PET כתוצאה מהרמות המוגבהות של חלבון TSPO שנמצאו במוחם של הנבדקים בשתי הקבוצות עשויים לשקף מנגנונים שונים הפועלים בכל אחת מהפרעות הכאב הכרוני. האות המוגבה שזוהה בקורטקס הסינגולט (בעברית, ‘פיתול החגורה’, כולל מנגנוני עיבוד ספציפיים עבור מידע חושי, מוטורי, קוגניטיבי ורגשי) בקבוצת הפיברומיאלגיה היה דומה לזה שנמצא במטופלים עם תסמונת העייפות הכרונית, דבר המצביע על הפעלת תאי גלייה באזור זה כמנגנון פוטנציאלי המונח ביסוד עייפות פתולוגית במצבים שונים.

פריצת הדרך בטכניקת הדימות עשויה לשפר באופן משמעותי את ההבנה שלנו לגבי מצבי כאב כרוניים רבים, ועשויה להוביל בסופו של דבר לטיפולים ממוקדי הפעלה מתמשכת של תאי גלייה הנחשבים אחראים לדלקת עצבית.

סיכום

כעת, כאשר יש ראיות מדעיות טובות עבור סמן ביולוגי של דלקת עצבית וכי תהליך פיזיולוגי זה היה מעורב בפתופיזיולוגיה של מצבי כאב כרוניים, כולל פיברומיאלגיה, האמונה כי מצבים אלה יכולים להיות בעיקר פסיכוגניים (ממקור פסיכולוגי או נפשי, ולא ממקור גופני) היא בלתי נסבלת. עם זאת, אין זה אומר כי גורמים פסיכו-סוציאליים המתוארים היטב עשויים שלא להיות חשובים בביטוי הקליני של פנוטיפים אלה.

לינק למאמר המקורי כולל הפניות

FIBROMYALGIA AND NEUROINFLAMMATION: SHALL THE TWAIN EVER MEET?, John Quintner, 2019

http://www.fmperplex.com/2019/07/17/fibromyalgia-and-neuroinflammation-shall-the-twain-ever-meet/

מקורות נוספים:

  1. אתר שרותי הבריאות של קופת החולים ה’כללית’.
  2. אתר בלוג קופת החולים ‘מכבי’.

תמונה ראשית: dreamstime